Dissolução para fármacos de baixa solubilidade

Está cada vez mais difícil de se desenvolver produtos com moléculas de alta solubilidade, o que traz um desafio maior para o desenvolvimento do método de dissolução. Dentre as BCS’s de baixa solubilidade, podemos ter as subdivisões que podem auxiliar no entendimento do perfil obtido e até na justificativa perante a ANVISA. Podem-se citar as seguintes subdivisões:

a)      BCS IIa – baixa solubilidade em pH 1,2 e alta em TP 6,8 – Ex: Valsartana (método sem tensoativo na fórmula e método)

b)     BCS IIb – alta solubilidade em pH 1,2 e baixa em TP 6,8 – Ex: Domperidona (método sem tensoativo na fórmula e método)

c)      BCS IIc – baixa solubilidade em toda a faixa – Ex: Celecoxibe, tadalafila (método com tensoativo na fórmula e método)

Nos primeiros 2 casos (a e b), podemos obter até um perfil muito rápido, acima de 85% em 15 minutos no pH mais favorável, o que dificulta as justificativas para a escolha, mas, de acordo com a própria RDC 31, todos os parâmetros devem ser desafiados a fim de se obter uma condição ideal e discriminativa para a formulação teste. Já para o item c, fatalmente será necessário o uso de tensoativo, já que o fármaco possui uma baixa solubilidade em toda a faixa de pH fisiológico e um perfil adequado só seria atingido com a ajuda destes agentes, porém, estes devem ser titulados a fim de se usar a menor qtd para não perder o poder discriminativo do método.

Nos casos onde o produto referência utilize tensoativo na formulação (lauril, polisorbato ou docusato), o ideal que se faça uma quantificação deste tensoativo para que possam usar a mesma quantidade, pois, como sabem, a qtd de tensoativo diferente gera uma solubilidade diferente e principalmente uma biodisponibilidade diferente. Portanto, só utilizem tensoativo em suas formulações caso o referência também utilize.

O fato de se utilizar tensoativo na formulação, não quer dizer que não podemos usar tensoativo no método de dissolução. Esta é uma pergunta que sempre recebo e inclusive em algumas exigências. A recomendação inicial é sempre desafiar o método sem tensoativo, para então inserir pequenas quantidades até a obtenção de um perfil capaz de obter uma % razoável para a definição de uma especificação e especialmente capaz de discriminar formulações com alterações que possam gerar um impacto negativo ao produto.

Para exemplificar, um estudo de Candesartana que é considerado um fármaco de BCS IIc, onde o REF não utilizava tensoativo, o estudo de bioequivalência com 3 braços (T1, T2 x REF) foi conduzido, já que os perfis de dissolução indicavam uma similaridade apenas entre o T2 e REF, sendo que o teste 1 é sem tensoativo e o teste 2 é com tensoativo na fórmula, e esta diferença reproduziu Invivo conforme os resultados abaixo:

Ø Cmax T1/REF – 110% (100 – 120)

Ø Cmax T2/REF – 120% (110 – 132)

Com tudo isso, fiquem atentos no desenvolvimento de seus métodos de dissolução para esta classe de fármacos, utilizando corretamente as recomendações descritas na RDC 31, mas também o bom senso para elaborar os testes e as justificativas.

Ficou interessado, converse conosco, podemos te ajudar na solução dos seus problemas relacionados a dissolução.